Psilocybín v kombinácii s psychoterapiou preukázal obmedzenú účinnosť pri zmierňovaní depresívnych symptómov u pacientov s depresiou odolnou voči liečbe. Randomizovaná klinická štúdia fázy IIb s názvom EPISODE zistila, že po vysadení antidepresív nedosiahol očakávané výsledky. Štúdia ukázala len čiastočné zlepšenie symptómov. Psilocybín tak nenaplnil vysoké očakávania spojené s jeho potenciálom. Výsledky naznačujú, že humbuk okolo látky nebol opodstatnený pri tomto type depresie.