Vzácne varianty so stratou funkcie v génoch POLD1, PMS1 a FAN1 modifikujú vek nástupu motorických symptómov pri Huntingtonovej chorobe

Huntingtonova choroba je zriedkavé neurodegeneratívne ochorenie, ktorého primárne rizikové faktory sú dedičné expanzie CAG opakovania v géne HTT. Somatická expanzia týchto úsekov vedie k toxicite a smrti neurónov. Štúdia ENROLL-HD sekvenovala genómy 18 825 jedincov na identifikáciu genetických faktorov ovplyvňujúcich nástup ochorenia. Zistilo sa, že vzácne inaktivujúce mutácie v troch génoch (POLD1, PMS1 a FAN1), ktoré sú zapojené do opravy DNA, sú hlavnými determinantmi veku nástupu motorických symptómov. Heterozygótni nosiči variantov so stratou funkcie v POLD1 (n=3) a PMS1 (n=6) vyvinuli motorické symptómy v priemere o 20 rokov a 7 rokov neskôr ako nenosiči. Naopak, nosiči variantov v FAN1 (n=30) vyvinuli symptómy o 10 rokov skôr. Tieto zistenia poukazujú na terapeutické stratégie a pomáhajú predpovedať vek nástupu ochorenia u rizikových jedincov.