Skrátený ASXL3 mení dostupnosť chromatínu a epigenetickú krajinu v Bainbridge-Roopersovom syndróme, čo naznačuje gain-of-function etiológiu

Bainbridge-Roopersov syndróm (BRS) je vzácna neurovývinová porucha spôsobená mutáciami v géne ASXL3, ktorý reguluje epigenetické procesy. Výskum s použitím buniek pacientov a myších modelov ukázal, že niektoré patogénne varianty ASXL3 unikajú prirodzenej degradácii (NMD), čo vedie k hromadeniu skrátených proteínov a rozsiahlym epigenetickým zmenám. Tieto zmeny zahŕňajú zvýšenú dostupnosť chromatínu a globálnu hypometylácii DNA, najmä v oblastiach promótorov a imprinted loci. Myší model s mutáciou ASXL3 reprodukoval molekulárne znaky pozorované v bunkách pacientov, vrátane úniku z NMD a dysregulácií súvisiacich s Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2). Na rozdiel od toho myši s heterozygotným vyradením ASXL3 neprejavili žiadny fenotyp, čo naznačuje, že skrátený ASXL3 pôsobí dominantne-negatívnym mechanizmom. Výskum tiež preukázal, že antisense oligonukleotidy (ASO) zamerané na mutovaný alel čiastočne obnovili proteomický profil v bunkách pacientov, čo naznačuje potenciálnu liečebnú stratégiu.