Mapovanie intrónových mutačných ohnisiek pomocou in silico mutagenézy umožňuje korekcию viacerých variantov jedným antisense oligonukleotidom

Štúdia sa zamerala na hlboké intrónové varianty, ktoré sú zriedka študované a často chýbajú v štandardných genetických testoch. Výskumníci objavili, že patogénne intrónové varianty sa nenachádzajú náhodne, ale sú zoskupené v tzv. mutačných ohniskách náchylných na aktiváciu pseudoexónov. Ako model použili X-viazanú Alportovu syndrómu a skúmali gén COL4A5. Identifikovali osem nezávislých variantov u viac ako 35 postihnutých jedincov z desiatich nerelated rodín, ktoré viedli k dvom udalostiam zaradenia pseudoexónov. Jeden antisense oligonukleotid zacielený na zdieľané donorové miesto obnovil normálnu expresiu mRNA a proteínu kolagénu v bunkách pacientov bez ohľadu na konkrétny variant. Pomocou AlphaGenome modelu potvrdili intróny 6 ako jedno z najkritickejších splicing ohnisiek v COL4A5 a identifikovali ďalšie potenciálne ohniska. Tento prístup predstavuje systematickú stratégiu na identifikáciu intrónových mutačných ohnisiek a priraďovanie pacientov k presným terapiám na báze antisense oligonukleotidov.