Cielenie Polθ helikázy pomocou RP-3467: Preklinické overenie a klinická odpoveď u pacienta s karcinómom vaječníkov s mutáciou gBRCA1 a získanou rezistenciou na inhibítory PARP v géne TP53BP1

Článok opisuje vývoj a testovanie nového lieku RP-3467, ktorý inhibuje DNA polymerázu theta (Polθ), kľúčový enzým v opravnom mechanizme DNA nazvanom MMEJ. Tento liek bol testovaný na rakovinových bunkách s defektom homológnej rekombinácie (HR), ktoré sú náchylné na inhibítory PARP. V predklinických štúdiách sa ukázalo, že RP-3467 silne synerguje s existujúcimi inhibítormi PARP (olaparib a rucaparib) a dosahuje trvalú regresiu nádorov bez dodatočnej toxicity. V klinickej skúške fázy 1 (NCT06560632) pacientka s karcinómom vaječníkov a mutáciou BRCA1 dosiahla čiastočnú odpoveď na kombináciu RP-3467 a olaparibu. Genetické analýzy odhalili mutáciu v géne TP53BP1, ktorá bola predtým spojená s rezistenciou na inhibítory PARP. Výsledky naznačujú, že inhibícia Polθ by mohla prekonať rezistenciu na inhibítory PARP a ponúknuť nový liečebný prístup pre rakoviny s HR defektom.